Индометацин: инструкция по применению, дозировка, побочные действия

1 балл2 балла3 балла4 балла5 баллов (1 оценок, среднее: 5,00 из 5)
Загрузка...

Индометацин (Indomethacin) является нестероидным противовоспалительным препаратом, принадлежащим к семейству производных индолуксусной кислоты. Обладая болеутоляющими и жаропонижающими свойствами, он используется главным образом при лечении ревматоидного артрита, хотя есть и другие показания — первичная дисменорея, ювенильный артрит, синдром Рейтера, болезнь Педжета, плевритная боль в суставах и перикардит.

Индометацин

Индометацин

Механизм действия

Структурная формула индометацина

Структурная формула индометацина

Противовоспалительное действие индометацина обусловлено ингибированием синтеза простагландинов и ингибированием лейкоцитов в воспалительной области. Но, кроме того, препарат обладает и другими механизмами, способствующими противовоспалительной активности, которые заключаются в ингибировании фосфодиэстеразы с последующим увеличением внутриклеточных концентраций аденозинмонофосфата и интерференцией с образованием воспалительных антител. Эти противовоспалительные эффекты могут способствовать анальгетическому эффекту, поскольку нестероидные противовоспалительные средства не снижают болевого порога. Возможно, что в анальгетическом эффекте присутствует периферический компонент. Хотя механизм жаропонижающего действия индометацина не совсем понятен, считается, что он будет действовать, ингибируя синтез простагландинов в гипоталамусе.

В случае открытого артериального протока у недоношенных новорожденных индометацин уменьшает циркулирующие простагландины, которые поддерживают этот расширенный канал. Некоторые исследования на животных и недоношенных новорожденных с артериозом протоков показали, что после первой внутривенной дозы индометацина наблюдается снижение кровотока и скорости мозгового кровообращения.

Фармакокинетика

Абсорбция индометацина из пищеварительного тракта происходит быстро. Биодоступность составляет приблизительно 90% как для обычного препарата, так и для композиции с замедленным высвобождением, хотя в последнем случае абсорбция происходит медленнее. Ректально поглощение индометацина происходит даже быстрее, чем перорально, хотя поглощаемое количество несколько ниже. При введении с антацидами или пищей концентрации в плазме несколько ниже. Индометацин интенсивно связывается с белками плазмы (99%). Он легко пересекает плацентарный барьер и распределяется в грудном молоке с небольшими количествами, поступающими в центральную нервную систему.

Индометацин метаболизируется в печени, проходящей энтерогепатическую рециркуляцию, но его метаболиты не проявляют никакой противовоспалительной активности. Устранение проводится двухфазным способом с устранением периода полувыведения одного часа на первой фазе и от 2,6 до 11 часов во второй фазе. Приблизительно 30% вводимой дозы выделяется как индометацин и его глюкуронид в моче, а остальное устраняется в фекалиях после его метаболизма в желчи

Токсичность: при 81-недельном исследовании канцерогенности при дозах до 1 мг/кг/день индометацин не проявлял никаких опухолевых эффектов. Никаких неопластических или гиперпластических изменений не наблюдалось у крыс (от 73 до 110 недель лечения) или у мышей (от 62 до 88 недель лечения) в дозе 1,5 мг/кг/день.

Индометацин не проявляет кластогенных эффектов при любом стандартном тесте мутагенеза в бактериальных системах, в клеточных культурах или in vivo.

При введении в дозах до 0,5 мг/кг/день индометацин не влияет на фертильность или на способность к размножению.

Единственные результаты исследований тератогенного действия у мышей и крыс были задержкой окостенения плода с дозами матери 4 мг/кг/день, хотя не наблюдалось никаких пороков развития. При дозах 15 мг / кг / день были случаи смерти матерей, а также резорбция и пороки развития плода. Эти эффекты также наблюдались при высоких дозах аспирина.

Инструкция по применению и дозировка индометацина

Лечение тяжелой или умеренной боли при патологиях костей, артралгии, миалгии, ревматоидном артрите, остеоартрите, бурсите, тендините или анкилозирующем спондилите

Пероральное введение (стандартная дозировка):

  • Взрослые: 25 мг 2-3 раза в день с пищей или с антацидами. Эти дозы могут быть увеличены на 25 мг/сут каждые 7 дней до максимума 200 мг/день, разделенные на 2 или 3 раза.
  • Пожилые люди: дозы должны быть уменьшены на 25% по сравнению с обычными дозами у взрослых
  • Дети > 2 года: 1-2 мг/кг/день 2-4 раза. Максимальные рекомендуемые дозы составляют 4 мг/кг/день

Пероральное введение (препарат с замедленным высвобождением):

  • Взрослые: 75 мг, 1-2 раза в день
  • Пожилые люди: дозы должны быть уменьшены на 25% по сравнению с обычными дозами у взрослых

Ректальное введение:

  • Взрослые: суппозитории по 50 мг 2-4 раза в день. Необходимо сохранить суппозиторий не менее 60 минут.
  • Пожилые люди: дозы должны быть уменьшены на 25% по сравнению с обычными дозами у взрослых

Лечение подагрического артрита

Пероральное введение (стандартные дозы индометацина)

  • Взрослые: рекомендуется начальная доза 100 мг, а затем 50 мг по три раза в день. Дозы должны быть сокращены как можно скорее.
  • Пожилые люди: дозы должны быть уменьшены на 25% по сравнению с обычными дозами у взрослых

Лечение идиопатического или вирусного перикардита

Пероральное введение:

  • Взрослые: 25-75 мг 4 раза в день. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов противопоказано при перикардите после инфаркта миокарда.
  • Пожилые люди: дозы должны быть уменьшены на 25% по сравнению с обычными дозами у взрослых

Лечение головной боли

Пероральное введение:

  • Взрослые: доза 25-200 мг/день рекомендована для лечения головных болей

Профилактика кластерной головной боли

Пероральное введение:

  • Взрослые: 50 мг три раза в день

Профилактика мигрени

  • Взрослые: 75-150 мг/день 3 или 4 раза

Лечение гемодинамически значимого открытого артериального протока у недоношенных новорожденных:

Внутривенное введение

  • Новорожденные > 7 дней: Первоначально 0,2 мг/кг, если необходимо, 2 дозами 0,25 мг/кг с интервалом в 12 часов, если выход мочи составляет> 1 мл/кг/ час до дозы или с интервалом 24 часа, если эмиссия мочи составляет <1 мл/кг/час. Дозы следует прекратить в случаях олигурии (<0,6 мл/кг/час) или анурии.
  • Новорожденные 2-7 дней: Первоначально 0,2 мг/кг, если необходимо, 2 дозами 0,2 мг/кг с 12-часовыми интервалами, если выход мочи составляет> 1 мл/кг/час до дозы или с 24-часовыми интервалами, если эмиссия мочи составляет <1 мл/кг/час. Дозы следует прекратить в случаях олигурии (<0,6 мл/кг/час) или анурии
  • Новорожденные <2 дней: Первоначально 0,2 мг/кг, если необходимо, 1 или 2 дозы 0,1 мг/кг с интервалом в 12 часов, если выход мочи составляет> 1 мл/кг/ час? доза или с 24-часовыми интервалами, если эмиссия мочи составляет <1 мл/кг/час. Дозы следует прекратить в случаях олигурии (<0,6 мл/кг/час) или анурии.
  • Новорожденные: дозы 0,3 мг/кг применять один раз в день в течение 2 дней

Рекомендуемые максимальные дозы

  • Беременные женщины: дозы 2,2-3,0 мг/кг/день вводились с недель 31,17 + 7,94 в течение примерно 4 недель
  • Взрослые: 200 мг/день перорально
  • Пожилые люди: 150 мг/день перорально
  • Дети > 2 года: 4 мг/кг/день или 150-200 мг / день перорально
  • Дети <2 года: максимальные дозы не установлены
  • Новорожденные> 7 дней: 0,25 мг/кг
  • Новорожденные <7 дней: 0,2 мг/кг
  • Пациенты с печеночной недостаточностью: хотя никаких руководящих принципов лечения не установлено, может потребоваться снижение дозы
  • Пациенты с почечной недостаточностью: корректировки доз не нужны

Противопоказания

Большая серия клинических исследований, проведенных с селективными ингибиторами циклооксигеназы-1 и с неселективными ингибиторами (т.е. с нестероидными противовоспалительными препаратами — НПВП, включая индометацин), показала, что  длительное лечение индометацином повышает риск развития серьезных тромботических осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт, которые могут быть фатальными. Пациенты с известными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний являются наиболее подверженными осложнениям. Рекомендуется при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами использовать минимально возможные дозы и в течение как можно более короткого времени. Кроме того, пациенты будут предупреждены об этом риске. Нет никаких доказательств того, что введение аспирина снижает риск этих сердечно-сосудистых катастроф. Более того, использование аспирина одновременно с НПВП увеличивает риск серьезных побочных реакций на пищеварительный тракт.

Нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе индометацин, могут повторно вызывать гипертонию или усугублять существующую, что может способствовать риску сердечно-сосудистой катастрофы. Кроме того, индометацин может влиять на фармакологический ответ на тиазиды и петлевые диуретики. Поэтому рекомендуется внимательно следить за артериальным давлением пациентов при запуске лечения индометацином.

Задержка жидкости и отеки наблюдались у пациентов, получавших НПВП. В исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и гипонатриемией введение индометацина было связано со значительным ухудшением кровообращения, что возможно из-за ингибирования механизмов компенсации простагландинов. Следует проявлять осторожность, когда индометацин вводится пациентам с сердечной недостаточностью или задержкой жидкости.

Гастроэлементные эффекты НПВП хорошо известны, и хотя некоторые исследования пытались классифицировать их в соответствии с их потенциалом вызвать повреждение желудочно-кишечного тракта, окончательный вывод не был достигнут. Хроническое введение индометацина может вызвать кровотечение, изъязвление и перфорирование пищевода, желудка, тонкой кишки и толстой кишки, которые могут стать фатальными. Кроме того, эти осложнения могут возникать в любое время без появления симптомов. Таким образом, индометацин противопоказан пациентам с историей заболевания пищеварения, включая язвенную болезнь. Потребление алкоголя и курение увеличивает риск побочных реакций индометацина на пищеварительный тракт. Для того, чтобы как можно скорее выявить симптомы нарушения пищеварения, рекомендуется провести тщательный мониторинг.

Как и все нестероидные противовоспалительные средства, индометацин следует использовать с осторожностью у пациентов с ранее существовавшими коагулопатиями, гемофилией или тромбоцитопенией из-за воздействия этого препарата на функцию тромбоцитов и сосудистого ответа на кровотечение. Хотя ингибирующее действие индометацина на агрегацию тромбоцитов меньше, чем ингибирование аспирина, может произойти кровотечение.

Нестероидные противовоспалительные препараты следует использовать с осторожностью у пациентов с ослабленным иммунитетом или с нейтропенией после миелосупрессивной химиотерапии. НПВС могут маскировать признаки инфекции, а внутримышечные инъекции следует вводить с большой осторожностью, поскольку могут возникать синяки и отеки. Стоматологические операции должны проводиться до начала лечения индометацином из-за риска кровотечения.

Индометацин и его метаболиты устраняются почками, поэтому они могут накопиться в почках у пациентов с почечной недостаточностью и соответственно увеличить токсичность препарата. Индометацин может также уменьшить почечный кровоток из-за ингибирования синтеза простагландинов, что может привести к почечной декомпенсации. Пациенты с заболеваниями почек или печени, с застойной сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, отеком, красной волчанкой или сепсисом или лицами, находящимися под воздействием нефротоксических препаратов, подвергаются повышенному риску. Аналогичным образом, пожилые люди проявляют более высокий риск страдания токсическими почечными реакциями, вызванными индометацином

НПВП, включая индометацин, могут вызывать задержку жидкости, ухудшение сердечной недостаточности или гипертонии.

Некоторые НПВП могут вызывать повреждение печени, поэтому индометацин вводится с осторожностью у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени. Сообщалось о случаях смертельной гепатотоксичности у детей, получавших индометацин, поэтому рекомендуется не назначать этот препарат детям до 14 лет, если это абсолютно необходимо, и в этом случае вводится минимально возможная доза, а пациенты должны тщательно контролироваться.

Пациенты с повышенной чувствительностью к салицилатам могут быть более восприимчивыми к бронхоспазму при введении индометацина. Пациенты, у которых аспирин стимулирует полипы носа, крапивницу или аллергические реакции, подвергаются повышенному риску развития бронхоконстрикции или анафилаксии при введении индометацина.

Индометацин следует назначать с осторожностью у пациентов с эпилепсией или депрессией, болезнью Паркинсона и другими психическими заболеваниями, поскольку это может усугубить эти заболевания

Классификация риска FDA во время беременности

Индометацин классифицируется как риск категории B во время беременности, хотя он может достигать категории D, если он используется в третьем триместре более 2 дней. Были исследованы некоторые побочные эффекты, которые повлияли на плод, такие как открытый артериальный проток, неонатальная гипертензия, отек, кровотечение и, возможно, почечная недостаточность. Индометацин выводится с грудным молоком, по этой причине не следует его давать матерям во время грудного вскармливания.

Индометацин, вводимый ректально, следует использовать с осторожностью у пациентов с геморроем, проктитом, ректальным воспалением или любым другим состоянием, которое приводит к возможности кровоизлияния. Индометацин может реагировать или ухудшать эти состояние таких больных.

Взаимодействие

  • Сопутствующее введение индометацина с другими нестероидными противовоспалительными средствами, кортикостероидами, алкоголем или салицилатами повышает риск развития желудочно-кишечных побочных реакций.
  • Как и все НПВП, индометацин ингибирует агрегацию тромбоцитов и может вызвать желудочное кровотечение и продлить время кровотечения, причем эти эффекты являются аддитивными с антикоагулянтами, тромболитическими препаратами или антиагрегантами тромбоцитов. Заметным исключением является варфарин, эффекты которого не потенцируются индометацином. Важные взаимодействия могут возникать, если индометацин вводится с миелосупрессивными противоопухолевыми агентами, антитимоцитарным глобулином и хлоридом стронция
  • Введение цидофовира одновременно с НПВП противопоказано из-за возможного увеличения нефротоксичности. НПВП, включая индометацин, следует исключать по меньшей мере за неделю до начала лечения цидофовиром. Аналогичным образом, аминогликозидные антибиотики могут увеличить их нефротоксичность, это было обнаружено у недоношенных детей с открытым артериальным протоком, что введение индометацина увеличивает уровень плазмы в ванкомицине и аминогликозидных антибиотиках.
  • Сообщалось о повышении неблагоприятных реакций на галоперидол (например, сонливость) при введении индометацина. Механизм этого взаимодействия неизвестен.
  • Индометацин снижает антигипертензивный эффект бета-блокаторов из-за его влияния на почечный синтез простагландинов. Тем не менее, индометацин не влияет на эффекты тимолола на глаза. Точно так же индометацин может ослаблять гипотензивные эффекты петлевых диуретиков и тиазидов, поскольку ингибирование синтеза простагландинов препятствует выделению натрия. Кроме того, комбинация индометацина с триамтереном иногда вызывала аневрическую почечную недостаточность. Рекомендуется не использовать эти два препарата одновременно
  • У новорожденных с открытым артериальным протоком индометацин уменьшает зазор дигоксина за счет увеличения концентрации этого дигитала в плазме. Хотя клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, необходимо уменьшить дозу дигоксина, если одновременно использовать индометацин.
  • Индометацин связывает 99% с белками плазмы, поэтому он может вытеснять другие препараты, которые также делают это, такие как сульфонилмочевины. Рекомендуется контролировать глюкозу у диабетиков, получавших пероральные противодиабетические средства, которые получают индометацин. Кроме того, некоторые НПВП могут усилить гипогликемические эффекты, обусловленные влиянием простагландинов на метаболизм глюкозы.
  • Нестероидные противовоспалительные препараты уменьшают почечный клиренс лития, что может привести к увеличению концентрации этого препарата в плазме с соответствующей токсичностью. Дозы этого антидепрессанта должны быть уменьшены при назначении индометацина. Аналогичным образом, НПВС уменьшают почечный клиренс метотрексата и могут вызывать серьезные побочные реакции из-за высоких концентраций этого препарата. Однако, если используются низкие дозы метотрексата, его введение одновременно с индометацином может быть полезным в некоторых случаях (например, при ревматоидном артрите).
  • Комбинированное применение индометацина с циклоспорином может вызвать азотемию даже без увеличения концентрации циклоспорина в плазме. Считается, что этот эффект обусловлен индометацином, препятствующим почечным простагландинам, которые защищают почку от вазоконстрикции, вызванной циклоспорином.
  • Пробенецид уменьшает клиренс индометацина, возможно, путем вмешательства в его почечно-трубчатую секрецию и ее билиарный клиренс. С другой стороны, индометацин, по-видимому, не влияет на урикозурический эффект пробенецида.
  • Некоторые доклинические данные показывают, что препараты, которые ингибируют синтез простагландинов, включая индометацин, могут снижать эффективность фотодинамической терапии с помощью порфимера или вертепорфина.
  • Индометацин может отрицать антигипертензивные эффекты каптоприла, антагонизируя вазодилатацию, продуцируемую простагландинами. Однако он не мешает гипотензивным эффектам других ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, поскольку у этих препаратов отсутствует тиольная группа каптоприла, которая, по-видимому, ответственна за стимулирующее действие на простагландины, проявляемые этим препаратом. Однако у некоторых пациентов с нарушенной функцией почек сопутствующее введение ингибиторов индометацина и АПФ (например, эналаприл или лизиноприл) может дополнительно ухудшать функцию почек. Хотя эти эффекты обычно обратимы, рекомендуется мониторинг функции почек и артериального давления, если одновременно применять индометацин и ингибиторы АПФ.
  • Применение индометацина одновременно с алендронатом увеличивает риск развития язвы желудка на 70%. Напротив, введение кортикостероидов не увеличивает риск неблагоприятной реакции пищеварительного типаю
  • Чеснок, имбирь, гинкго и гинкго билоба также оказывают значительное клиническое воздействие на агрегацию тромбоцитов и могут представлять потенциальный риск кровотечения, когда эти растения используются с НПВП. Может возникнуть риск кровотечения, когда НПВС используются с наркотиками или растениями, которые вызывают тромбоцитопению из-за снижения агрегации тромбоцитов.

Побочные действия

  1. Внутрижелудочковые кровоизлияния наблюдались у новорожденных, получавших индометацин, хотя эта проблема также возникает у некоторых детей, не получавших этот препарат.
  2. Во время лечения НПВП, включая индометацин, может наблюдаться почечная дисфункция. Обычно возникает азотемия, хотя могут возникать другие почечные синдромы, такие как папиллярный некроз, нефротический синдром, гематурия, протеинурия и интерстициальный нефрит. Эти побочные реакции обычно появляются через несколько дней после начала лечения и обычно обратимы. Пациенты с повышенным риском развития этих побочных эффектов — пожилые люди, пациенты с застойной сердечной недостаточностью, пациенты, получающие петлевые диуретики или триамтерен, и пациенты с ранее существовавшим заболеванием почек. Начало гиперкалиемии или гиперурикемии также может быть проявлением почечного эффекта.
  3. Гастрит, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации пищеварительного тракта и пептические язвы являются частыми осложнениями лечения индометацином. Желудочные или ранее существующие поражения кишечника могут быть реактивированы индометацином, хотя симптомы не всегда выявляют тяжесть травмы. Пациентов следует предупредить о возможности развития желудочно-кишечных поражений. Некоторые авторы выступают за введение НПВП с мизопростолом или с ингибиторами протонного насоса (лансопразол или омепразол) для минимизации воздействия желудка. Другие симптомы пищеварительного тракта, такие как тошнота и рвота, боли в животе или диарея, могут быть сведены к минимуму, если индометацин вводится с пищей.
  4. Сообщалось о неблагоприятных гематологических эффектах у менее 1% пациентов, получавших хроматически индометацин. Однако, поскольку эти эффекты могут быть потенциально серьезными, рекомендуется проводить регулярные анализы крови. Некоторые проявления гематологической токсичности включают гемолиз с анемией, панцитопенией, агранулоцитозом и тромбоцитопенией.
  5. Неблагоприятные реакции на нервную систему, приписываемые индометацину, — это утренние головные боли, сонливость и головокружение. Эти реакции обычно связаны с дозой, и, если они сохраняются, применение индометацина следует прекратить.
  6. Ретинопатия (ретролентальная фиброплазия) наблюдалась у некоторых новорожденных, получавших индометацин, хотя это состояние наблюдается и у необработанных новорожденных (ретинопатия недоношенных). Другие офтальмологические побочные эффекты, которые встречаются менее чем у 1% пациентов, включают в себя помутнение зрения, внутриэпителиальные отложения роговицы и аномалии сетчатки.
  7. Сыпь макулопапулезной крапивницы — побочные реакции, которые возникают у 1-3% пациентов. Другими менее частыми дерматологическими побочными реакциями являются вздутие сыпи, васкулит и токсический эпидермальный некролиз.